華山會客室41
人物專訪108
點讀華山384
Dec 13, 2020
江安世X王榮文 人類大腦神經網絡解碼大作戰
華山會客室41
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點讀華山384
Dec 13, 2020


人類大腦有近千億個腦神經細胞,他們如何交換資訊、產生思考決策等功能,科學家至今未有答案。但全球知名的中研院院士江安世,其團隊研發出透明腦技術,獨步全球繪製果蠅大腦神經網絡圖譜,被《紐約時報》視為解碼人腦地圖的第一步。本次華山會客室邀請到江安世,他將分享自己的求學之路、果蠅腦研究的心路歷程,以及台灣如何在全球大腦圖譜研究浪潮中洞察先機。

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Guest|江安世
中研院院士、清華大學腦科學研究中心主任,國際知名的生物學家。以果蠅的基因遺傳學工具研究腦神經網路如何控制動物行為。

Host|王榮文
遠流出版人、台灣文創的實踐者,同時也是華山1914文創園區經營團隊台灣文創發展股份有限公司董事長。

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王榮文(下稱王):
大家好,我是王榮文,今天華山會客室來到清華大學,拜訪我的老朋友江安世博士。他是中研院院士,也是全球知名的生物學者,他的研究團隊繪製出果蠅的大腦神經傳遞圖譜,被《紐約時報》視為解構人類大腦的第一步。您能否介紹一下自己,是如何從昆蟲研究中,走向人腦科學研究,並做起完成「人腦神經圖譜」的大夢?

江安世(下稱江):
我從小就對於生命現象感到好奇,有些人在年幼時期就知道自己的志向,但我不是。童年記憶裡,我每天快樂玩耍,家裡對我沒有太多期待,但大自然自有方法讓人找到貢獻自己的方式。

地球上有超過五百萬種不同的昆蟲,占所有物種的六成。就像很多孩子搜集蝴蝶標本,我也是一樣,從觀察昆蟲的美麗,漸漸地,開始著迷於昆蟲的特異行為,例如一隻蛾,為何能循著空氣中幾個分子的費洛蒙,飛過遙遠的山谷、逆著氣流而上找到伴侶?牠的腦袋如何判斷這件事情?我對昆蟲情有獨鍾好像就是這麼自然的事——就好玩嘛!

但如何從一個好玩的事物,變成現在的工作?其實,任何好玩的事物,做久了,若無創新,它就不再好玩了。換言之,好奇心是開關,但下一步是要創新,發現重要的問題、找到解決的方法,我的求學之路就這樣一路「演化」,成為現在的我。

圖|華山會客室首度出動外景,來到新竹清華大學江安世院士的腦科學研究中心
 

王:
您說地球上有數百萬種昆蟲,又是什麼契機讓您開始研究果蠅,且建構出果蠅的大腦圖譜?

 

從昆蟲到人腦研究

江:
台灣放到全球來看,規模非常渺小。我們做學術研究,如何洞察先機,找到一個重要的問題去貢獻心力,需要一些策略。

畢業於台大植物病理研究所後,我前往美國羅格斯大學攻讀昆蟲博士。我的老師、知名的昆蟲學家寇比.蕭爾(Coby Schal),主要研究一個大家聽了都毛骨悚然的模式生物——蟑螂。所以我早期的昆蟲研究,是蟑螂,不是果蠅。

蟑螂是世界上最古老的生物之一,因為牠們的生存策略很成功,連化石裡的蟑螂幾乎都與現在的差不多。

當時,我們選了地球上唯一「胎生蟑螂」夏威夷蟑螂。這種蟑螂有假子宮,胚胎會在假子宮裡吸著母奶長大,一出生就是會行走的小蟑螂,而不是卵。我們在研究牠的大腦神經細胞如何控制青春激素的製造、來調控生殖週期,卻無意間找到了一個叫做「麩胺酸受器」的蛋白質,它是生物中樞神經系統裡的一種神經傳遞接受物,可影響記憶生成——這個「科學上的偶遇」,改變之後的人生。

過去,科學家認為,昆蟲不像人類這麼複雜,不需要長期記憶。直到我們的研究,證明昆蟲與人的關聯性學習都藉由同樣的麩胺酸受器分子產生記憶。這背後揭示一個重大意義:若昆蟲與人類一樣,那是否研究人的記憶,也可以從昆蟲著眼?進而快速全面理解記憶儲存與提取的基因分子與神經網絡運作機制。

取得博士學位後,我回台灣在清大任教,投入昆蟲腦神經研究。我們也從研究蟑螂,轉為研究果蠅。主因是,果蠅為神經科學家理解最多、且基因研究工具最完備的動物。另一方面,養果蠅的生長週期短,成本低,一根試管就可養一百隻。

圖|透過強光才可稍微辨識,左瓶中為透過生物組織澄清試劑FocusClear作用,已經清澈透明的腦組織,右邊為腦部組織原本樣貌。
 

王:
投入果蠅研究後,您與團隊研發什麼關鍵科研工具,才建構果蠅腦神經網路圖譜?

江:
過去科學家觀察生物組織,受限於光學顯微鏡,組織必須先做切片光線才能穿透,但這必然會造成組織破壞,尤其腦神經細胞具有很長的纖維,切片以後難以觀察一個完整的神經元的立體結構。

我想發明一種東西,讓生物組織像是照X光一樣,不用切片就能看得清楚內部結構,因而開始「把生物組織變透明」的研究。這個想法太瘋狂,拿不到當時國科會研究計畫的支持,不敢讓學生冒著得不到學位的風險,自己就當作寵物計劃慢慢進行。生命科學經常出乎我們常理的推斷,經過自行調配數種化學配方的嘗試,以不到兩年的時間很快的就創造了「生物組織澄清試劑」,並命名為FocusClear,將整個大腦在原本的水性環境中變透明了。

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研究大腦科學,教會我最重要的事情,就是一個人的生命,就像神經網絡中各種功能不同的細胞一樣,有各自不同的方式來貢獻自己。

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透過這試劑,果蠅全腦變成透明,腦內部標示螢光的內部蛋白質分子、細胞、及神經網絡,瞬間清晰。FocusClear組織透明技術成為研究腦科學的關鍵科技,讓我們後來得以建構出果蠅嗅覺的腦神經圖譜,成為台灣首度獲頂尖期刊「細胞」選登的論文。至今我們已經利用FocusClear透明腦技術取像重組約90,000顆果蠅腦神經細胞,雖然無法與人腦一千億顆神經細胞相比,但已經幾乎涵蓋果蠅全腦十三萬顆神經細胞的所有類型。

我們研發的第二個關鍵科技為「透明腦單分子定位顯微技術」。研究腦功能不僅要能重組每一個微米級神經元在全腦組織大到數公分範圍的立體分布,還要觀察僅有數十奈米的神經連結變化。去年,我們突破了光學顯微鏡觀察解析度及深度的極限,結合單分子定位與FocusClear組織透明,成功重組果蠅全腦神經連結至30奈米的解析度。

所有生物腦皆由神經細胞組成,神經訊息傳遞共用相同的分子,學習與記憶使用許多共有的基因與蛋白質。由於這些相似性,當我們建構人類史上第一個果蠅腦神經網路圖譜時,《紐約時報》說,這是完成人類大腦圖譜的第一步。

王:
我想再追問,從蟑螂到果蠅,您的研究目的最終是為了更認識人類。為何您屬意人腦圖譜,而非其他的大腦研究?

 

台灣要做獨一無二的研究
江:
理解人腦是人類有意識以來最偉大的夢想,建構人腦神經網路圖譜也是全球神經科學家最艱難的挑戰。歷史上,許多科學突破都源自技術的創新,打通了關鍵的竅門。以人類基因圖譜為例,霰彈槍測序法將基因組打斷為數百萬個DNA片段,再用演算法將片斷的序列信息整合,從而得到完整的基因組序列。回溯二十多年前剛到清華任教時,全球最夯的研究是「基因定序」,也就是解碼DNA的藍圖。但我思考的是,台灣的人力及資源都不及國際一流團隊,我們必須洞察先機,做獨一無二的研究。相較之下,建構腦神經網路圖譜比起基因定序,同樣重要但挑戰更大且尚未起步——這是科學選題的問題。就我來看,是當時最適合的難題。

圖|江安世院士(右)的研究團隊為國內首屈一指的腦科學研究中心,但仍感嘆台灣環境對於發明者缺乏鼓勵,而在台灣的科學研就領域也缺少Role Model。
 

而現在,果蠅腦圖譜即將完成,美國艾倫研究中心的鼠腦圖譜也頗有進展,人腦圖譜建構所需的關鍵技術也逐漸到位。在台灣有很強的醫院、學界、產業跨域鏈結,讓我們成為國際少數未被新冠肺炎嚴重侵襲的國家。還有一個重要的因素,如果將腦比作地球,人腦圖譜將比谷歌地圖的街景還高解析,預估所需的數位資訊儲存將超過10萬exabytes (10的18次方),而資通訊產業正是台灣的強項。最重要的是,我們擁有建構人腦圖譜關鍵科技的專利,所以我認為現在踏入人腦領域正是我們最好的機會。

王:
如今有了果蠅大腦的圖譜,我們都很關心,它會如何影響人類大腦的研究。您曾提到,若能解構大腦圖譜、解答每一顆腦神經細胞的功能,腦科學有可能可以使失明的人看見,中風的人站起來?這需要多少時間及心力去實現?

江:
約十年前,史丹佛大學公布一支影片,內容是一位中風癱瘓的婦人,以電擊伸入其腦部深層進行刺激,經過一個晚上,她成功站起來;四十天後,她接受媒體採訪,已可在草地上行走,被視為是現代奇蹟。

很多人問,如果這是真的,為何沒有在我身邊周遭發生?這個答案,與解構大腦圖譜息息相關。史丹佛大學的研究中,我猜測,腦深層刺激目前還無法在每個人都有效,主因是,電擊雖可刺激細胞活動,但關鍵是要刺激到出問題的神經網絡,目前我們對腦細胞型態、種類、與位置的精準度都還有待進步。

但美國的研究證明恢復腦功能理論上是可行的,這也是建構人類大腦圖譜的重要利基。建構果蠅腦圖譜的經驗與創新的關鍵科技,將讓我們在國際競爭上站在有利的位置。人腦圖譜的應用有如谷歌地圖及人類基因圖譜,將會是即時且不限於現有的想像。

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人腦圖譜若能夠完成,它會是人類史上最重要的資產。有什麼能比理解人腦、理解人的思想來得更重要的呢?

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王:
您曾提到,研究半顆果蠅腦袋,總計斥資美金二十億元。我想請教您,要解構大腦圖譜,估計要花上多少錢、多少時間?

江:
在此刻回答這個問題之前,我要先分享四年前,我在美國神經科學學會年會擔任大會主講的說法。若以觀察果蠅大腦的同一作法,例如電子顯微鏡連續切片觀察,或是以光學顯微鏡細胞一個一個的取像重組,估計要一千七百萬年,才能建構人類大腦圖譜。

但隨著時代演進,科學技術也持續有新的突破。例如過去光學顯微鏡解析的最小距離,大約是250奈米,但神經突觸的大小約在20至40奈米間,以前光學無法觀察神經細胞的細微變化;但後來的「單分子定位顯微技術」可以光學顯微鏡看到30奈米的解析度。再加上,我們團隊以生物組織澄清技術(FocusClear),讓果蠅腦變透明,輔以層光掃描及單分子定位顯微技術,即可在短時間3D解析果蠅全腦所有的神經突觸。如果再加上近年創新的組織擴大顯微技術,光學顯微鏡將可以達到3奈米的解析度,蛋白質分子在突觸內的立體分布將無所遁形。

今年,我在台灣神經科學聯會的演講,再次計算,若經費充裕,解構人腦圖譜的時間已從一千七百萬年縮短到只需要一百年,若科技持續再有突破,時間軸即可再縮短。

圖|江安世院士(左)簡介腦部組織透明後,可透過螢光試劑,讓神經網絡更容易辨識。
 

王:
解構人腦神經圖譜,若需要一百年,那不可能是靠一個人完成。我想請教您,台灣在這項研究中,可以扮演什麼樣的角色?以及,為何我們現在就必須投入其中的重要性在哪?

 

人腦圖譜前景無限

江:
大腦操控著一個人所有的行為。我想,人腦圖譜若能夠完成,它會是人類史上最重要的資產。有什麼能比理解人腦、理解人的思想來得更重要的呢?

在這個歷史性的一刻,台灣有機會扮演關鍵角色,勢必要掌握先機。為什麼學術研究要搶第一?原因是,各研究領域,在裡面做的、跟在外面等的,是有距離的,這不只是獲得研究結果的時間差,獲得知識的資訊量亦同。

且做學術研究的人都知道,在做研究的過程中,會有很多意想不到的驚喜。或許,在解構大腦圖譜的過程中,部分疾病率先破解,若你沒能參與其中,知識就掌握在別人手裡,無法第一時間應用專利技術;且近年人工智慧應用無遠弗屆,解構大腦的過程中,科學家也可能創造出有思考能力的機器人。

人腦圖譜可能顛覆生醫產業、教育、及人工智慧,這之中有無窮無盡的寶藏,台灣不能錯失先機。

圖|江安世院士(右)的研究團隊於研究中心內設置腦科學研究成果展區,內容不斷更新目前腦科學研究最新進度。
 

王:
您從昆蟲學研究,跳入腦科學領域,我想請教,您現在的研究領域,需要哪些人才參與其中?

 

台灣科學研究界需要Role Model

江:
腦科學的研究與應用需要生醫、資訊、物理、化學、動機、光電…甚至人文、教育、與藝術等各種人才。我們的挑戰是,台灣並無腦科學系,願意挑戰極限的跨領域人才更是稀少。所有的科技,若無傳承,都是曇花一現。換言之,學術研究是一場接力賽,必須要有年輕世代的參與。但如何inspire(啟發)台灣的年輕人對科學的熱忱?我認為,關鍵並非台灣年輕人不優秀,而是台灣社會缺少科學研究道路上的role model(典範)。

台灣對基礎科學家的reward(獎勵)不夠多,這裡指的,不只是金錢的reward,也包含精神的reward。台灣社會的整體氛圍,對知識的熱情與重視不足,這不是年輕世代的問題,而是國家、全民需要關注的問題。

台積電就是一種成功的典範,其聲量促使很多青年趨之若鶩。科學研究也需要這樣的典範,讓學生看到以後,能大聲說:對!我要像他(她)一樣!

王:
台灣對於會發明的人,鼓勵其實不多,您認為學術研究的role model,要怎麼出現?

江:
研究大腦科學,教會我最重要的事情,就是一個人的生命,就像神經網絡中各種功能不同的細胞一樣,有各自不同的方式來貢獻自己。

台灣社會對成功的定義太單一化,使得很多人找不到自己的價值。以我自己為例,我的記憶力不好,也無法邊聽邊寫筆記,但因著這些學習障礙上天給了我另一項能力——predict(預測)的能力。儘管我不善於處理細節,但我邏輯分析還不錯,反而因此能有較大的視野,看到大方向、預測未來的下一步,這也讓我經常在科學研究的選題上能更精準,比他人早一步開始。

一個成熟的社會,應該要百家爭鳴,多面向地去讚賞每個人不同的個性。各行各業都有人出頭,基礎科學也會跟著起來,不只是理工醫農領域,人文的、藝術的也是。

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